Caroline trở thành Vương hậu sau cái chết của cha chồng năm 1727, và bà được gia miện cùng với chồng tại Tu viện Westminster ngày 11 tháng 10 cùng năm.[47] Bà là vị Vương hậu đầu tiên được trao vương miện kể từ Anne của Đan Mạch năm 1603.[48] Mặc dù George II lên án Walpole là một "kẻ lừa đảo và nhãi nhép" trong các điều khoản hòa giải với cha mình, Caroline khuyên chồng giữa là Walpole làm người lãnh đạo Chính phủ.[3] Walpole có nhiều thực quyền trong Nghị viện và George II có ít sự lựa chọn nhưng phải chấp nhận ông ta hay là nguy cơ mất ổn định trong Chính phủ.[49] Walpole đảm bảo civil list cung cấp 100,000 bảng hàng năm cho Caroline, bà được trao cả Somerset House và Richmond Lodge.[50] Cận thần Huân tước Hervey gọi Walpole là "bộ trưởng của Vương hậu" để công nhận mối quan hệ thân thiết của họ.[3] Trong mười năm tiếp theo, Caroline có nhiều ảnh hưởng. Bà thuyết phục nhà vua thi hành có chính sách theo chỉ thị của Walpole, và khuyên Walpole chống lại những hành động gây rối. Caroline tieeps nhận quan điểm tự do từ thầy của bà, Vương hậu Sophie Charlotte của Phổ, và ủng hộ sự khoan hồng giảnh cho phe Jacobites (những người ủng hộ quyền kế vị ngai vàng của nhà Stuart), tự do báo chí, và tự do ngôn luận trong Nghị viện.[51]

Qua mấy năm tiếp theo, bà cùng chồng chiến đấu trong một cuộc xung đột dai dẳng với con trai trưởng của họ, Frederick, Hoàng tử xứ Wales, người bị bỏ lại ở Đức khi họ đến Anh. Anh ta gia nhập gia đình vào năm 1728, khi đó đã trưởng thành, đã có nhân tình và các khoản nợ, lại mê cờ bạc và chơi khăm. Ông chống đối quan điểm chính trị của phụ thân, và phàn nàn về chuyện mình không có ảnh hưởng trong Chính phủ.[3][52] Đạo luật Nhiếp chính 1728 cho phép Caroline thay vì Frederick quyền nhiếp chính khi chồng bà đến Hanover 5 tháng kể từ tháng 5 năm 1729.[53] Trong thời kì bà nhiếp chính, một sự cố ngoại giao với Bồ Đào Nha (ở đó một chiếc tàu của Anh đã bị bắt giữ trên Tagus) được lắng dịu, và cuộc đàm phán về Hiệp ước Seville giữa Anh và Tây Ban Nha được ký kết.[52][54] Từ tháng 5 năm 1732, bà làm Nhiếp chính trong bốn tháng kể từ khi George II lại trở về Hanover. Một cuộc điều tra về chế độ hình phạt phát hiện ra sự hành hạ đang phổ biến, bao gồm cả việc cư xử tàn bạo và âm mưu trốn thoát của những thủ phạm giàu có. Caroline gây áp lực buộc Walpole cải cách, phần lớn không thành công.[55] Tháng 3 năm 1733, Walpole giới thiệu một dự luật đánh thuế không được quần chúng ưa thích tới Nghị viện, được Vương hậu hỗ trợ, nhưng bị nhiều phản đối mạnh mẽ và cuối cùng bị ngừng lại.[56]

Toàn bộ quãng đời của Caroline ở Anh sống tại đông nam nước Anh hoặc ở xung quanh London.[57] Là Vương hậu, bà tiếp tục được vây quanh bởi các nghệ sĩ, tác gia và trí thức. Bà thu thập đồ trang sức, đặc biệt là đá chạm và vật chạm chìm, giành được những chân dung và tiểu họa quang trọng, và yêu thích mĩ thuật thị giác. Bà ủy quyền cho các tác phẩm như tượng bán thân bằng đất nung của vua và Vương hậu Anh từ Michael Rysbrack,[58] và giám sát một thiết kế tự nhiên hơn của khu vườn hoàng gia bởi William Kent và Charles Bridgeman.[59] Năm 1728, bà phát hiện lại bộ phác thảo của Leonardo da Vinci và Hans Holbein được giấu trong một ngăn kéo từ thời William III.[60]

Con gái lớn của Caroline, Anne van Hanover kết hôn với Willem IV xứ Orange năm 1734 và cùng với chồng dời đến Hà Lan. Caroline viết thư cho con gái bà về nỗi buồn "không thể diễn tả" trong ngày chia li.[61] Anne sớm thấy nhớ nhà, và bà nghĩ là mình có thai; đứa trẻ chào đời sẽ nằm trong danh sách kế vị ở Anh nên nó phải chào đời ở Anh. Vì thế Anne và trở về Anh khi chồng bà tham gia chiến dịch. Cuối cùng, thân phụ và phu quân lệnh cho bà trở về Hà Lan.[62]